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『スパイダーマン：ノー・ウェイ・ホーム』から4年後のニューヨークを舞台に、“親愛なる隣人”スパイダーマンの新たな物語が始まる。かつて、アベンジャーズとともに世界を救うため戦ったスパイダーマン／ピーター・パーカー。しかし、愛する人々を守るためにすべての人の記憶から自分の存在を消したことで、今では孤独となっていた。街を”新たな敵”が襲い、市民のスパイダーマンへの期待が高まる一方、ピーターのDNAに変異が起き始める。戸惑いを隠せないピーターは、かつて一緒に戦ったハルクこと、天才科学者ブルース・バナーを訪ねることに。命に関わる身体の変異でピーターが苦しむ中、街では不可解な犯罪が頻発。「世界が僕を忘れても。愛する人を守り、戦う。」という決意のもと、ピーターはスパイダーマンとして立ち向かう。監督を務めるのは『シャン・チー／テン・リングスの伝説』のデスティン・ダニエル・クレットン。スパイダーマン／ピーター・パーカー役はトム・ホランド、MJ役はゼンデイヤ、ネッド役にはジェイコブ・バタロンなどお馴染みのキャストのほか、パニッシャー／フランク・キャッスル役にジョン・バーンサル、ハルク／ブルース・バナー役にマーク・ラファロなど豪華なキャストが集結した。